« Doxépine » : différence entre les versions

| taille image = 240200

| metabolisme = [[Foie|Hépatique]]

| voieAdministration = [[Voie orale|Oral]], [[Injection Intramusculaireintramusculaire]], [[Injection Topiquetopique]], [[Intraveineuse]]

| conduiteAuto = très dangereusedéconseillée (Niveau 32)

'''La Doxépine'''{{Terme défini |doxépine}} est un médicament utilisé pour les [[Dépression (psychiatrie)|les troubles dépressifs majeurs]], les [[Trouble anxieux|les troubles anxieux]], l'[[Urticaire|l'urticaire]] chronique et les [[Trouble du sommeil|troubles du sommeil]]. Pour l'urticaire, c'est une alternative moins préférée aux [[antihistaminique]]s. Il a un bénéfice léger à modéré pour les problèmes de sommeil. Il est utilisé comme crème pour les démangeaisons dues à la [[dermatite atopique]] ou au lichen {{latin |simplex chronicus }}.

Les [[Effet secondaire (médecine)|effets secondaires]] courants comprennent la [[somnolence]], la [[boucle sèche]], la [[constipation]] , les [[nausée]]s et une vision floue. Les effets secondaires graves peuvent inclure le [[suicide]] chez les moins de 25 ans, la [[manie]] et la [[rétention urinaire]]. Un [[Sevrage (toxicologie)|syndrome de sevrage]] peut survenir si la dose est rapidement diminuée. L'utilisation pendant la [[grossesse]] et l'[[allaitement]] n'est généralement pas recommandée. La Doxépinedoxépine est un [[antidépresseur tricyclique]]. Bien que son fonctionnement pour le traitement de la [[Dépression (psychiatrie)|dépression]] ne soit pas clair, il peut s'agir d'augmenter les niveaux de [[noradrénaline]], ainsi que de bloquer l'[[histamine]], l'[[acétylcholine]] et la [[sérotonine]].

La Doxépinedoxépine a été approuvée pour un usage médical aux [[États-Unis]] en [[1969]]. Elle est disponible sous forme de [[médicament générique]]. Un approvisionnement mensuel au [[Royaume-Uni]] coûte au [[NHS Nightingale Hospitals|NHS]] au moins 100 £ à partir de [[2019]]. Aux États-Unis, le coût de gros de ce montant est d'environ 23 $ US. En [[2017]], c'était le {{240e}} [[médicament]] le plus couramment prescrit aux États-Unis, avec plus de deux millions d'[[Ordonnance (médecine)|ordonnances]].

La Doxépinedoxépine est utilisée sous forme de [[Forme galénique#Formes solides|pilule]] pour traiter le [[Dépression (psychiatrie)|trouble dépressif majeur]], les [[Trouble anxieux|les troubles anxieux]] et l'[[Urticaire|urticaire chronique]], et pour une aide à court terme avec des difficultés à rester endormi après le coucher (une forme d'[[insomnie]]). En tant que crème, il est utilisé pour le traitement à court terme des [[Prurit|démangeaisons]] dues à une [[dermatite atopique]] ou au lichen {{latin |simplex chronicus}}.

En [[2016]], l'{{langue|en|American College of Physicians}} a conseillé que l'insomnie soit traitée d'abord en traitant les [[comorbidité]]s, puis avec une [[thérapie cognitivo-comportementale]] et des changements de comportement, puis avec des médicaments ; la Doxépinedoxépine figurait parmi cellesceux recommandéesrecommandés pour une aide à court terme au maintien du sommeil, sur la base de faibles preuves. Les recommandations de l'{{langue|en|American Academy of Sleep Medicine}} de [[2017]] axées sur le traitement médicamenteux étaient similaires.

* Hypersensibilitéhypersensibilité à la Doxépinedoxépine, aux autres [[Antidépresseur tricyclique|antidépresseurs tricycliques]], ou à un des [[excipient]]s contenus. ;

* [[Glaucomeglaucome]]. ;

* Uneune prédisposition à développer une [[rétention urinaire]] comme dans l'[[hyperplasie bénigne de la prostate]]. ;

* Utilisationutilisation d'[[Inhibiteurinhibiteur de monoamine oxydase]] au cours des 14 jours précédents.

Son L'utilisation de la doxépine chez les [[femme]]s [[Grossesse|enceintes]] et allaitantes est déconseillée, bien que les preuves disponibles suggèrent qu'il est peu probable qu'ilelle ait des effets négatifs sur le développement du [[Fœtus humain|fœtus]] Cependant, le manque de preuves provenant d'études humaines signifie qu'il est actuellement impossible d'exclure tout risque pour le fœtus et qu'ilelle est connuconnue pour traverser le [[placenta]]. La Doxépinedoxépine est sécrétée dans le [[Lait maternel humain|lait maternel]] et des cas [[Néonatalogie|néonatals]] de [[dépression respiratoire]] associés à l'utilisation de la Doxépinedoxépine par la mère ont été rapportés.

* [[Système nerveux central]] : [[Fatigue (physiologie)|fatigue]], [[étourdissement]]s, [[Sommeil|somnolence]], [[ConfusionSyndrome psychologiqueconfusionnel (délirium)|confusion]], [[cauchemar]]s, [[Agitation (médecine)|agitation]], augmentation de l'[[anxiété]], [[insomnie]]s, [[convulsion]]s (rarement), [[Délire psychotique|délire]], rarement induction de l' [[hypomanie]] et de la [[schizophrénie]], effets secondaires extrapyramidaux (rarement), [[Abus de substances|abus]] chez les patients atteints de [[Polyconsommation|polytoxicomanie]] (rarement), [[acouphène]]s.

* [[Anticholinergique]] : [[boucle sèche]], [[constipation]], voire iléus (rarement), difficultés à uriner, [[Sueur|transpiration]], précipitation de [[glaucome]].

* Antiadrénergique : [[hypotension]] (si le patient passe trop rapidement de la position couchée / assise à la position debout, appelée hypotension orthostatique), rythmes cardiaques anormaux (Exemples : [[Tachycardietachycardie]], [[bradycardie]] et [[Bloc atrio-ventriculaire|bloc auriculo-ventriculaire]])

* [[Allergique]] / [[Toxicité|toxique]] : [[éruption cutanée]], [[photosensibilité]], atteinte [[Foie|hépatique]] de type cholestatique (rarement), [[hépatite]] (extrêmement rare), [[thrombocytopénie]] (rarement), [[agranulocytose]] (très rarement), [[anémie]] hypoplasique (rarement).

* Autres : [[appétit]] et [[Prise de poids|gain de poids]] fréquemment augmentés, [[nausée]]s (rarement), [[Hypertension artérielle|hypertension]] (rarement). Peut augmenter ou diminuer la fonction hépatique chez certaines personnes.

Comme les autres [[Antidépresseur tricyclique|antidépresseurs tricycliques]], la Doxépinedoxépine est hautement [[Toxicité|toxique]] en cas de [[Overdose|surdosage]]. Les [[symptômes]] légers comprennent la [[Sommeil|somnolence]], la [[stupeur]], une vision floue et une sécheresse excessive de la [[bouche humaine|bouche]]. Les effets indésirables plus graves comprennent la [[dépression respiratoire]], l'[[hypotension]], le [[coma]], les [[convulsion]]s, l'[[Trouble du rythme cardiaque|arythmie cardiaque]] et la [[tachycardie]]. La [[Rétention aiguë d'urine|rétention urinaire]], la diminution de la motilité gastro-intestinale ([[iléus paralytique]]), l'[[hyperthermie]] ou [[hypothermie]], l'[[Hypertension artérielle|hypertension]], les pupilles dilatées et les réflexes hyperactifs sont d'autres symptômes possibles d'un surdosage en doxépine.

La prise en charge d'un surdosage est principalement [[Symptôme|symptomatique]], et peut inclure l'administration d'un [[lavage gastrique]] afin de réduire l'absorption de la Doxépinedoxépine. Des mesures de soutien pour empêcher l'aspiration respiratoire sont également recommandées. Les agents [[antiarythmique]]s peuvent être une mesure appropriée pour traiter les [[Trouble du rythme cardiaque|arythmies]] résultant d'un surdosage en doxépine. Une administration [[Injection intraveineuse|intraveineuse]] lente de [[physostigmine]] peut inverser certains des effets toxiques d'un surdosage tels que les effets [[anticholinergique]]s. L'[[hémodialyse]] n'est pas recommandée en raison du degré élevé de liaison aux protéines avec la doxépine. Une surveillance [[Électrocardiographie|ECG]] est recommandée pendant plusieurs jours après un surdosage de Doxépinedoxépine en raison du risque d'anomalies de la conduction cardiaque.

La Doxépinedoxépine ne doit pas être utilisée dans les 14 jours suivant l'utilisation d'un [[inhibiteur de monoamine oxydase]] (IMAO) tel que la phénelzine en raison du risque de survenue d'une crise hypertensive ou d' un [[syndrome sérotoninergique]] . Son utilisation chez les personnes prenant des inhibiteurs puissants du [[Cytochrome CYP2D6|CYP2D6]] tels que la [[Fluoxétinefluoxétine]], la [[Paroxétineparoxétine]], la [[Sertralinesertraline]], la [[Duloxétineduloxétine]] , le [[Bupropionbupropion]] et la [[Quinidinequinidine]] est déconseillée en raison du potentiel d'accumulation en l'absence d'une [[activité catalytique]] complète du [[Cytochrome CYP2D6|CYP2D6]]. Les inducteurs [[Enzyme|enzymatiques]] [[Foie|hépatiques]] tels que la [[Carbamazépinecarbamazépine]], la [[Phénytoïnephénytoïne]] et les [[Barbiturique|Barbituriquesbarbiturique]]s sont déconseillés chez les patients recevant des [[Antidépresseur tricyclique|Antidépresseurs tricycliques]] comme la Doxépinedoxépine en raison du potentiel de métabolisme problématique et rapide de la doxépine chez ces personnes. Les agents [[Sympathicomimétique|sympathomimétiques]] peuvent avoir leurs effets potentialisés par les [[Antidépresseur tricyclique|Antidépresseurs tricycliques]] comme la Doxépinedoxépine. La Doxépinedoxépine peut également potentialiser les [[Effet indésirable|effets indésirables]] des agents [[anticholinergique]]s tels que la [[Benzatropine|Benztropinebenztropine]], l'[[Atropineatropine]] et la [[Scopolaminescopolamine]]. La Tolazamidetolazamide, associé à la Doxépinedoxépine, a été associé à un cas d'hypoglycémie sévère chez un sujet [[Diabète sucré|diabétique]] de type {{II}}. La [[Cimétidinecimétidine]] peut influencer l'absorption de la Doxépinedoxépine. L'[[Boisson alcoolisée|alcool]] peut potentialiser certains des effets dépresseurs de la Doxépinedoxépine sur le système nerveux central (SNC). Les agents [[antihypertenseur]]s peuvent voir leurs effets atténués par la Doxépinedoxépine. Le co-traitement avec des dépresseurs du SNC tels que les benzodiazépines peut provoquer une dépression additive du SNC. Le co-traitement avec des [[hormones thyroïdiennes]] peut également augmenter le risque d'effets indésirables.

La Doxépinedoxépine est un [[antidépresseur tricyclique]]. Il agit comme un [[inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline]] (IRSN), avec des activités antiadrénergiques, [[antihistaminique]]s, antisérotonergiques et [[anticholinergique]]s supplémentaires.

|+Doxépine

!Site

!K_i (nM)

!Espèces

|-

|[[Transporteur de la sérotonine|SERT]]

|68–95<br />210 ({{Lien|trad=Half-maximal_inhibitory_concentration|texte=IC₅₀}})

|Human

|-

|{{Lien|trad=Norepinephrine_transporter|texte=NET}}

|30–58<br />13 ({{abbr|IC₅₀|Half-maximal inhibitory concentration}})

|Human

|-

|{{Lien|trad=Dopamine_transporter|texte=DAT}}

|>10,000<br />4,600 ({{abbr|IC₅₀|Half-maximal inhibitory concentration}})

|Human

|-

|{{Lien|trad=[[Récepteur 5-HT1A_receptorHT1A|texte=5-HT_1A}}]]

|276

|Human

|-

|{{Lien|trad=5-HT2A_receptor|texte=5-HT_2A}}

|11–27

|Human

|-

|{{Lien|trad=5-HT2B_receptor|texte=5-HT_2B}}

|{{abbr|ND|No data}}

|{{abbr|ND|No data}}

|-

|{{Lien|trad=5-HT2C_receptor|texte=5-HT_2C}}

|200<br />8.8

|Human<br />Rat

|-

|{{Lien|trad=[[Récepteur 5-HT3_receptorHT3|texte=5-HT₃}}]]

|{{abbr|ND|No data}}

|Human

|-

|{{Lien|trad=5-HT6_receptor|texte=5-HT₆}}

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|{{Lien|trad=5-HT7_receptor|texte=5-HT₇}}

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|{{abbr|ND|No data}}

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|Human

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|Human

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|Human

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|Human

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|Human

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|Human

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|Human

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|Human

|-

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|Human

|-

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|Human

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|Human

|-

|{{Lien|trad=Muscarinic acetylcholine receptor M1|fr=Récepteur muscarinique M1|texte=M₁}}

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|Human

|-

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|Human

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|{{Lien|trad=Muscarinic acetylcholine receptor M3|fr=Récepteur muscarinique M3|texte=M₃}}

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|Human

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|{{Lien|trad=Muscarinic acetylcholine receptor M4|fr=Récepteur muscarinique M4|texte=M₄}}

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|Human

|-

|{{Lien|trad=Muscarinic acetylcholine receptor M5|fr=Récepteur muscarinique M5|texte=M₅}}

|5.,6–75

|Human

|-

|{{Lien|trad=Human_Ether-à-go-go-Related_Gene|texte=hERG}}

|6,500 ({{Lien|trad=Half-maximal_inhibitory_concentration|texte=IC₅₀}})

|Human

|- class="sortbottom"

| colspan="3" style="width: 1px;" |Les valeurs sont K_i, sauf indication contraire. Plus la valeur est petite, plus le médicament se lie fortement au site.

La Doxépinedoxépine est un [[inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline]], et possède des activités antiadrénergiques, [[antihistaminiques]], antisérotoninergiques et [[anticholinergiques]] supplémentaires. Il s'agit spécifiquement d'un [[Antagoniste (biochimie)|antagoniste]] des récepteurs de l'[[histamine]] H₁ et H₂, des récepteurs de la [[sérotonine]] 5-HT_2A et 5-HT_2C, du récepteur α₁ [[adrénergique]] et des récepteurs muscariniques de l'[[acétylcholine]] (M1-M5). Comme les autres [[antidépresseurs tricycliques]], la Doxépinedoxépine est souvent prescrite comme alternative efficace aux médicaments [[Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine|ISRS]]. La Doxépinedoxépine est également un puissant bloqueur des [[Canal sodium|canaux sodiques]] voltage-dépendants, et cette action serait impliquée à la fois dans sa [[Mort|létalité]] en cas de surdosage et son efficacité comme [[Antalgique|analgésique]] (y compris dans le traitement de la douleur [[Neuropathie|neuropathique]] et comme [[anesthésique local]]). Les pouvoirs de la Doxépinedoxépine en termes d'[[Antagoniste (biochimie)|antagonisme]] des récepteurs sont spécifiquement les suivants :

* Extrêmementextrêmement puissant : récepteur de l'[[histamine]] H₁. ;

* Fortfort : récepteur α₁ [[adrénergique]], 5-HT_2A et récepteurs muscariniques de l'acétylcholine. ;

* Modérémodéré : récepteurs 5-HT_2C et 5-HT_1A ;

* Faiblefaible : récepteurs α₂ adrénergiques et D₂.

Sur la base de ses valeurs IC₅₀ pour l'inhibition de la recapture de la [[monoamine]], la Doxépinedoxépine est relativement sélective pour l'inhibition de la recapture de la [[Noradrénaline|norépinéphrine]], avec un effet beaucoup plus faible sur le transporteur de la sérotonine. Bien qu'un effet significatif se produise au niveau de l'un des sites de liaison sérotoninergique spécifiques, le sous-type du récepteur de la sérotonine 5-HT_2A. Il y a une influence négligeable sur la recapture de la dopamine.

Les doses d'antidépresseur de Doxépine sont définies comme étant de {{unité/2|25 |à =300 |mg}}/jour, bien qu'elles soient généralement supérieures à {{unité|75 |mg}}/jour. Les doses d'antihistaminique, y compris pour les utilisations dermatologiques et comme sédatif/hypnotique pour l'insomnie, sont considérées comme étant de {{unité/2|3 |à =25 |mg}}, bien que des doses plus élevées comprises entre 25 et {{unité|50 |mg}} et dans certains cas même jusqu'à {{unité|150 |mg}} aient été utilisées pour traiter l'insomnie. À faibles doses, inférieures à {{unité|25 |mg}}, la doxépine est un antihistaminique pur et a davantage un effet sédatif. À des doses d'antidépresseurs supérieures à {{unité|75 |mg}}, la doxépine est plus stimulante avec des effets antiadrénergiques, antisérotoninergiques et anticholinergiques, et ces activités contribuent à ses effets secondaires.

La doxépine est un mélange de stéréoisomères (E) et (Z) avec un rapport approximatif de 85:15. Lorsque la doxépine a été développée, aucun effort n'a été fait pour séparer ou équilibrer le mélange après sa synthèse , ce qui a abouti au rapport asymétrique. La (Z) Doxépinedoxépine est plus active comme inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline que la (E) Doxépinedoxépine. La sélectivité de la Doxépinedoxépine pour l'inhibition de la recapture de la noradrénaline par rapport à celle de la sérotonine est probablement due à la présence de 85 % de (E) Doxépinedoxépine dans le mélange. La plupart des autres [[antidépresseur tricyclique]] aminés tertiaires comme l' amitriptyline et l' imipramine ne présentent pas d' isomérie E-Z ou une telle asymétrie de mélange et sont des inhibiteurs comparativement plus équilibrés de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

La Doxépinedoxépine est un composé tricyclique, en particulier une dibenzoxépine, et possède trois anneaux fusionnés avec une chaîne latérale attachée dans sa structure chimique. C'est le seul [[antidépresseur tricyclique]] avec un système cyclique de dibenzoxépine à avoir été commercialisé. La Doxépine est une amine tertiaire [[antidépresseur tricyclique]], avec sa chaîne latérale, [[Méthoxyméthane|déméthylé]] métabolite nordoxepin étant une amine secondaire. Les autres [[antidépresseur tricyclique]] aminés tertiaires comprennent l'[[amitriptyline]] , l'[[imipramine]] , la [[clomipramine]] , le dothiepin et la [[trimipramine]]. La Doxépine est un mélange de [[Isomérie|stéréoisomères]] (E) et (Z) (ce dernier étant connu sous le nom de cidoxépine ou cis-doxépine) et est utilisée dans le commerce dans un rapport d'environ 85:15. Le nom chimique de la doxépine est (E/Z) -3- (dibenzo [ b , e ] oxépin-11 (6 H ) -ylidène) - N, N -diméthylpropan-1-amine et sa forme de base libre a une formule chimique de C 19 H 21 NO avec un poids moléculaire de {{unité|279,376 |g}} / mol. Le médicament est utilisé dans le commerce presque exclusivement sous forme de sel chlorhydrate ; la base libre a été rarement utilisée. Le numéro d'enregistrement CAS de la base libre est 1668-19-5 et du chlorhydrate est 1229-29-4.

En 2017, il n'y avait aucune preuve valable que la Doxépinedoxépine topique était utile pour traiter la douleur [[neuropathique]] localisée. La cidoxépine est en cours de développement par Elorac, Inc. pour le traitement de l'[[urticaire]]. Depuis 2017, il est en [[Essai clinique|essais cliniques]] de phase {{II}} pour cette indication. Le médicament était également à l'étude pour le traitement de la rhinite allergique , de la [[dermatite atopique]] et de la [[Dermite de contact|dermatite de contact]], mais le développement pour ces indications a été interrompu.

La doxépine était en cours de développement par {{Langue|en|Winston Pharmaceuticals}} dans une formulation [[Voie intranasale|intranasale]] pour le traitement des [[céphalée]]s. En août 2015, il était en phase {{II}} d'essais cliniques pour cette indication.

{{Traduction/Référence|en|Doxepin|985528442}}